Uzatılmış Salımlı Tablet Formülasyonlarında Sodyum Aljinat Kullanımı
Özet
Uzatılmış salımlı tabletler genellikle hipromelloz (HPMC), hidroksietil selüloz (HEC) veya hidroksipropil selüloz (HPC) gibi kısmen sentetik selüloz eterlere dayalıdır. Aljinatlar, bu polimerlere tamamen doğal bir alternatif sunar.
Bu çalışmanın amacı, çeşitli derecelerde sodyum aljinatın partikül boyutunun, konsantrasyonunun ve viskozitesinin modifiye salımlı tabletlerin performansı üzerindeki etkisini araştırmaktır.
8-10 saatin üzerinde uzatılmış salımlı kafein tabletleri, VIVAPHARM® Sodyum Aljinat ile doğrudan sıkıştırma (DC) yoluyla başarılı bir şekilde hazırlanmıştır.
Giriş
Terapötik gereksinimler ve hasta uygunluğu, aktif maddenin uzun süreli salımına sahip dozaj formlarının sunulmasını arzu edilir hale getirir. Mevcut formülasyon teknikleri arasında, sözde hidrofilik matris en kolay ve en uygun maliyetli biçimdir. Hidrofilik matrislerin ana bileşenleri, aktif bileşen(ler) ve yeterli miktarda (genellikle %20-30) bir hidrofilik polimerdir.
Su ile temas ettiğinde, polimer salma ortamı ile tablet çekirdeğinin ara yüzünde bir jel tabakası oluşturacaktır. Daha sonra ilaç salımı, jel tabakası içinden difüzyonla ve/veya bunun erozyonuyla kontrol edilerek gerçekleşecektir.
Bir dizi eksipiyan özelliği, uzatılmış salımlı sistemlerin performansı için kritik öneme sahiptir:
Polimerin viskozitesi, salımı kontrol eden jel tabakasının gücünü etkiler. Bu nedenle, salım oranı üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Sağlam bir jel yapısının yeniden üretilebilir oluşumunu sağlamak için hidrofilik bir matristeki uzatılmış salım polimerinin konsantrasyonunun belirli bir seviyeyi aşması gerekir [1].
Salım kontrol eden polimerin partikül boyutu dağılımı (PSD), jel oluşumunun hızı üzerinde bir etkiye sahip olacaktır. Yani büyük partikül boyutu söz konusu olduğunda, jel oluşumu daha ince PSD malzemesinden daha uzun sürer. Tutarlı bir jel oluşmadan önce ne kadar çok zaman geçerse, kontrolsüz bir şekilde tabletten o kadar fazla API yayılabilir. Bu duruma genellikle “patlama etkisi” denir.
Çalışmanın Amacı
Bu çalışmanın amacı, doğrudan sıkıştırma (DC) ile yapılan uzatılmış salımlı tabletler için sodyum aljinat sınıflarının seçimine yönelik kriterlerin yani viskozite, konsantrasyon ve partikül boyutu gibi parametrelerin etkileşimlerini anlamaktır. Çalışmada ek olarak uygun formülasyonlar, hidrofilik matris tabletlerde en yaygın olarak kullanılan salımı kontrol eden polimer olan HPMC’ye dayalı ilgili formülasyonlarla karşılaştırılmıştır.
Malzemeler ve Metodlar
Değiştirilmiş salımlı kafein tabletleri; model API olarak kafein, salım kontrol edici polimer olarak farklı seviyelerde VIVAPHARM® Sodyum Aljinat veya HPMC, dolgu maddesi-bağlayıcı olarak silisifiye edilmiş mikrokristalin selüloz (SMCC) ve kaydırıcı olarak magnezyum stearat kullanılarak, doğrudan sıkıştırma (DC) ile üretilmiştir.
Karşılaştırma için, hemen salınan tabletler, kafeinin; dolgu maddesi-bağlayıcı, akışkanlık yardımcısı, dağıtıcı ve kaydırıcı içeren formu - hepsi bir arada eksipiyan olan PROSOLV® EASYtab Nutra CM’nin doğrudan sıkıştırılmasıyla (DC) üretilmiştir.
Çözünme profilleri, iki saat sonra (Yöntem 1) 1.0’dan 6.8’e bir pH değişikliği ile veya 6.8’lik sabit bir pH’ta (Yöntem 2) kaydedilmiştir.
Sonuçlar ve Tartışma
Viskozitenin Etkisi
Salım kontrol eden polimerlerin viskozitesi, polimer zincir uzunlukları ve sonuç olarak daha yüksek konsantrasyonlarda oluşturdukları jellerin sağlamlığı ile ilişkilidir.
Viskozitenin etkisi, aynı partikül boyutuna sahip ancak viskozite açısından 100 – 750 mPa*s aralığını kapsayan üç dereceli sodyum aljinat için Şekil 1’de gösterilmektedir. Tüm formülasyonlar %20 aljinat içermektedir.
Sodyum aljinat PH 175 tipi (548 mPa*s), PH 172 tipinden (137 mPa*s) daha güçlü bir API salım geciktirmesi sergilemiştir. Öte yandan, 548’den 682 mPa*s’ye (tip 176) daha fazla bir artış, salım oranında önemli bir değişikliğe yol açmamıştır.
Konsantrasyonun Etkisi
Salım kontrol jelinin gücü ve dolayısıyla salım hızı, formülasyondaki polimer konsantrasyonuna bağlı olduğu görülmüştür.
Şekil 2, polimer konsantrasyonunun ilaç salımı üzerindeki etkisini göstermektedir.
%20 VIVAPHARM® Sodyum Aljinat PH 175 içeren formülasyon durumunda yaklaşık altı saat sonra %80 API salımına ulaşılırken, %50 polimer içeriğine sahip karşılık gelen formülasyon için “t” yaklaşık dokuz saat olmuştur.
Bu, çok çeşitli formülasyon seçenekleri önerse de, bazı sınırlamaların dikkate alınması gerekir: Polimer içeriğinin %20’nin altına düşürülmesi tipik olarak salım oranının tutarlılığında bir kayba yol açacaktır [1]. Bu nedenle, daha hızlı çözünmeyi sağlamak için uygun bir araç değildir. Bunun yerine, minimum %20 konsantrasyon korunurken daha düşük viskozite dereceleri dikkate alınmalıdır.
Daha güçlü geciktirme gereklilikleri durumunda, sodyum aljinat tozunun zayıf akıcılığı,
özellikle DC (doğrudan sıkıştırma) formülasyonları söz konusu olduğunda, kullanım düzeyine bir üst sınır koyar (bkz. Tablo 3).
Partikül Boyutu Dağılımının Etkisi
Doğrudan sıkıştırılabilir (DC) formülasyonlar açısından, tablet karışımının toz akışkanlığı hayati önem taşır. Kullanılan sodyum aljinatın hem konsantrasyonu hem de partikül boyutu toz akışını etkileyecektir. Tablo 3’te gösterildiği gibi, aynı viskozite tipinde sodyum aljinatın daha kalın bir derecesi seçilerek toz akışı “zayıf”tan (Duruş Açısı: 47°) “geçerli”ye (41°) iyileştirilebilir.
Şekil 3, sodyum aljinatın aynı konsantrasyonunu ve viskozitesini içeren, ancak partikül boyutu bakımından farklı olan tabletler için polimer partikül boyutunun salım profilleri üzerindeki etkisini göstermektedir. Daha kaba dereceli (PH 125) içeren tabletler için çok daha hızlı bir ilk ilaç salımı (“patlama etkisi”) gözlenir.
Bu tabletler daha az fakat daha büyük sodyum aljinat partikülleri içerdiğinden, tutarlı bir difüzyon bariyeri oluşumuna ulaşılana kadar daha fazla zaman geçer. Bu gecikme süresi boyunca, API az ya da çok kontrolsüz bir şekilde tablet dışına yayılabilir.
PH 125, gelişmiş toz akışkanlığı açısından olumlu görünse de (bkz. Tablo 3), kaba partikül boyutu, salım matrisinin gecikmeli oluşumuna ve dolayısıyla önemli bir patlama etkisine yol açmaktadır.
HPMC ile Karşılaştırma
Günümüzde hidrofilik matris formülasyonlarında en yaygın kullanılan salım kontrol eden polimer HPMC’dir (hipromelloz, ikame tipi 2208). Bu nedenle, sodyum aljinatın kafein salımını uzatma yeteneği, eşit oranda HPMC K4M içeren bir formülasyonla karşılaştırıldı.
Her iki formülasyon da, kontrol olarak kullanılan ani salım formülasyonuyla karşılaştırıldığında, ilaç salımında önemli bir gecikme gösterdi. Etki, gözlemlenen zaman çerçevesi sırasında eksik bir çözünme sağlayan HPMC durumunda daha belirgindi.
Sodyum Aljinat, uzatılmış salımlı tabletlerin formülasyonunda yarı sentetik polimerlere doğal bir alternatif olarak uygunluğunu destekleyen önemli bir geciktirici etki göstermiştir.
Sonuç
Sodyum aljinatın, doğrudan sıkıştırılmış (DC), uzatılmış salımlı tabletler için uygun bir salım
kontrol edici polimer olduğu bulunmuştur. Sodyum Aljinatın davranışı, HPMC gibi kısmen
sentetik polimerler için yaygın olarak kabul edilen aynı kuralları izlemiştir. Yani, aynı formülasyon sınırları belirlenmiştir:
Partikül boyutunun yeterli akışkanlık (büyük partiküller) ve hızlı hidrasyon (küçük partiküller) arasında dengelenmesi gerekir.
Konsantrasyon, tutarsız salım davranışını (çok düşük konsantrasyon) ve zayıf toz
akışını (çok yüksek konsantrasyon) önleyecek bir seviyeye ayarlanmalıdır. Serbestçe seçilecek tek değişken viskozitedir; bu, normalde katı olan formülasyon parametreleri çerçevesinde salım profillerinin tasarlanmasını sağlar.
Özet olarak, aljinat bazlı uzatılmış salımlı bir tabletin formülasyonu için genel bir öneri, ortalama partikül boyutu yaklaşık 50 μm olan aljinatın %20 -30’luk bir kullanım düzeyine karşılık gelmektedir.
Dolgu maddesi/bağlayıcı olarak PROSOLV 90 SMCC ve kaydırıcı olarak magnezyum stearat ile %30 konsantrasyonda VIVAPHARM® Aljinat PH 175 kullanılarak bu kılavuza göre formüle edilmiş doğrudan sıkıştırılmış (DC) kafein tabletleri, sürekli olarak 8 saatlik uzatılmış salım profillerine ulaşmıştır.
Gözlem
HPMC’den farklı olarak aljinatlar, pH değişimine duyarlı olan anyonik polimerlerdir. Bu çalışmada pH değişikliği olan ve olmayan farklı çözündürme yöntemleri kullanılmıştır. Salım ortamının pH’ının erken faz çözünme davranışı üzerindeki bazı ilginç etkileri gözlemlenmiş ve ayrıca analiz edilmiştir. Bu oldukça karmaşık bulgular ayrı bir makalede ayrıca rapor edilecektir.
*Detaylar için JRS Türkiye İlaç Departmanımızla iletişime geçebilirsiniz.
Reference:
[1] Leuenberger et al., Int. J. Pharm., 38 (1987) 109-115
Derleme ve Çeviri:
Seda Tüntaş Şenel
Satış Yöneticisi
İlaç, Kozmetik ve Ev Bakımı
JRS Rettenmaier Turkey Doğal Elyaf Tic. Ltd. Şti.
