Uluslararası bir araştırma ekibi, transtiretin amiloidozuna (ATTR) neden olan transtiretin (TTR) proteinindeki patojenik mutasyonlarla ilişkili yeni moleküler mekanizmaları ortaya koyuyor. Yeni bir metodolojik yaklaşım sayesinde elde edilen sonuçlar, hastalıkla ilişkili protein varyantlarına özel olarak tasarlanmış ve daha yüksek terapötik potansiyele sahip ilaçların geliştirilmesinin önünü açıyor.
Çalışma, Proceedings of the National Academy of Sciences dergisinde yayımlandı. Araştırmaya Barselona Özerk Üniversitesi Biyoteknoloji ve Biyomedikal Enstitüsü (IBB-UAB) ile St. Louis’deki Washington University araştırmacıları liderlik etti.
Transtiretini ve ATTR’yi anlamak
Transtiretin (TTR), başlıca karaciğerde ve daha az ölçüde beyinde üretilen bir proteindir. Bazı genetik mutasyonlar TTR’nin yanlış katlanmasına ve agregasyonuna yol açar; bu da TTR’nin çeşitli dokularda amiloid lifleri şeklinde birikmesine neden olur. Bu birikim, sinir sistemi, kalp ve diğer hayati organları etkileyebilen, transtiretin amiloidozu (ATTR) olarak bilinen ilerleyici ve ölümcül bir klinik bozukluklar grubuna yol açar.
Yüksek çözünürlüklü X-ışını kırınımı çalışmaları 300’den fazla TTR yapısını belirlemiştir; ancak bunlar proteinin statik bir görüntüsünü sunar ve patojenik mutasyonların TTR’nin stabilitesi ve konformasyonu üzerindeki etkilerini yakalayamaz. Bu mutasyonların etkilerini dengelemek için bazı küçük moleküller (bağlanan ligandlar) geliştirilmiştir; ancak hâlihazırda onaylı ilaçlar genel (jenerik) bir aktiviteye sahiptir ve hastalığın farklı fenotipik varyantları için spesifik bir terapötik yanıt sunmaz. Bu durum, her bir spesifik mutasyona uyarlanmış yeni stabilizatörlerin tasarlanması gerekliliğini ortaya koymaktadır.
Yeni araştırma yöntemleri ve bulgular
Bu çalışmada araştırmacılar, patojenik TTR mutasyonlarının analizine yeni bir metodolojik yaklaşımla odaklandı. Bu yaklaşım, patojenik TTR mutasyonlarının neden olduğu konformasyonel değişiklikler ve özellikle stabilizan ligandların bu etkileri nasıl dengeleyebildiği hakkında önemli bulgular elde etmelerini sağladı. Yöntem, durağan bir görüntü yerine bir “film”e benzetilebilecek dinamik bir etki mekanizması görünümü sunuyor.
UAB’de Protein Katlanması ve Konformasyonel Hastalıklar Grubu araştırmacısı Irantzu Pallarès şöyle açıklıyor: “Kütle spektrometrisini (MS), hidrojen-döteryum değişimi (HDX) ve proteinlerin hızlı fotokimyasal oksidasyonu (FPOP) gibi iki biyokimyasal teknikle birleştirerek, hem mutasyonların hem de ligand bağlanmasının indüklediği, X-ışını kristalografisiyle görünmeyen konformasyon değişikliklerini gözlemleyebildik.”
IBB-UAB araştırmacısı, Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Bölümü profesörü ve Parc Taulí Araştırma ve İnovasyon Enstitüsü (I3PT) direktörü Salvador Ventura ise şunları söylüyor: “Daha önce gizli kalmış destabilizasyon mekanizmalarını ortaya çıkardık; bu da her bir mutasyon için terapötik potansiyeli belirgin biçimde artırılmış, spesifik stabilizatörlerin tasarımı için yeni bir zemin oluşturuyor. Dolayısıyla yeni ligandların tasarımında, TTR’nin her patojenik varyantının dinamik özellikleri dikkate alınmalıdır.”
Araştırmacılar, ATTR ilaç keşfine MS tabanlı tekniklerin dahil edilmesinin, hastalıkla ilişkili varyantların agregasyonunu çok daha hassas bir şekilde önleyebilecek inhibitörlerin geliştirilmesini hızlandıracağı sonucuna varıyor.
Kaynak - Francisca Pinheiro et al, Mass spectrometry footprinting reveals how kinetic stabilizers counteract transthyretin dynamics altered by pathogenic mutations, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2519908122 / Journal information: Proceedings of the National Academy of Sciences / https://phys.org/news/2026-01-method-reveals-mutations-transthyretin-amyloidosis.html
